Ὁ Ἅγιος Ἐφραίμ, ὁ ὁποῖος καταγόταν ἀπὸ τὴν Ἄμιδα, ὑπῆρξε πρῶτα κόμης τῆς Ἀντιόχειας ἐπὶ αὐτοκράτορος Ἰουστίνου Α’ τοῦ Θρακὸς (518 – 527 μ.Χ.). Ἀπὸ τὴν τάξη τῶν λαϊκῶν, μὲ τὴν ἐπίνευση τοῦ αὐτοκράτορα, ἀνῆλθε στὸν θρόνο τῆς Ἐκκλησίας τῆς Ἀντιόχειας, τὸ ἔτος 526 μ.Χ.

Ἔχοντας ὁ Ἅγιος Ἐφραὶμ τὶς λεγόμενες νεοχαλκηδονικὲς πεποιθήσεις κατέστη ἀπὸ τοὺς σπουδαιότερους συμβούλους τοῦ αὐτοκράτορα, οἱ ὁποῖοι τὸν παρέσυραν σὲ μετριοπάθεια ἔναντι τῶν Μονοφυσιτῶν. Δέχθηκε χωρὶς ἀντιρρήσεις τὸ διάταγμα τοῦ Ἰουστινιανοῦ κατὰ Ὠριγένους (543 μ.Χ.) καὶ μὲ ἀντιρρήσεις τὸ διάταγμα κατὰ τῶν Τριῶν Κεφαλαίων (544 μ.Χ.), τὸ ὁποῖο καταδικάζοντας μεταξὺ ἄλλων καὶ τὰ συγγράμματα τοῦ Θεοδωρήτου Κύρου, φαινόταν ἀντιτιθέμενο πρὸς τὶς Ἀποφάσεις τῆς Συνόδου τῆς Χαλκηδόνος. Ὅμως ὡς Πατριάρχης ἀνέπτυξε μεγάλη δραστηριότητα καὶ ἀγωνίσθηκε κατὰ τῶν αἱρετικῶν Μονοφυσιτῶν, ποὺ λυμαίνονταν τὴν Ἐκκλησία του. Ὅπως δὲ ἀναφέρει ὁ Ἱερὸς Φώτιος († 6 Φεβρουαρίου) στὴ Μυριόβιβλο, ὁ Ἅγιος Ἐφραὶμ συνέγραψε καὶ πολλὰ συγγράμματα κατ’ αὐτῶν.

Ὁ Ἅγιος ἐπανέφερε στὴν ὀρθὴ πίστη καὶ κάποιο μοναχὸ στυλίτη, ποὺ ἦταν φανατικὸς Μονοφυσίτης καὶ ἀσκήτευε στὴν Ἱεράπολη, μὲ θαῦμα πού, μὲ τὴ Χάρη τοῦ Θεοῦ, ἐπιτέλεσε.
Ἀφοῦ ποίμανε τὸ ποίμνιό του θεοφιλῶς, κοιμήθηκε μὲ εἰρήνη τὸ ἔτος 546 μ.Χ.